Panettiere brak begin deze eeuw door in de tv-serie Heroes, waarin ze een cheerleader speelde met superkrachten. Toen die serie afliep, had ze nog succes in de muzikale dramaserie Nashville. Ook werkte ze mee aan games.

Ze worstelde met de overgang van kindster naar volwassenheid. In mei bracht ze haar memoires uit, waarin ze openhartig is over haar ervaringen met een postnatale depressie, verslaving en herstel. Panettiere had een dochter met oud-bokser Volodymyr Klitsjko.